摘要

淀粉样蛋白的自组装

问题陈述淀粉样蛋白级联假说目前被认为是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等大量神经退行性疾病的主要模型。大量研究表明,淀粉样蛋白能够自发聚集,最终形成淀粉样蛋白或淀粉样蛋白中的纤维结构一个吗?像存款。然而,将现有的体外淀粉样蛋白聚集的知识转化为体内淀粉样蛋白聚集过程存在一个严重的并发症。如果Aβ肽在体外自发聚集的临界浓度是在微摩尔范围内,则Aβ的生理浓度是在低纳米摩尔范围内,使得淀粉样蛋白不可能组装。

方法论与理论取向:我们发现了一种新的表面聚集途径,允许淀粉样肽在生理浓度范围内自发组装。我们将单分子延时AFM成像的实验研究与全原子分子动态模拟相结合,来表征淀粉样蛋白的表面自组装过程。实验数据表明,表面聚集发生在蛋白质的生理浓度范围内。我们的实验和计算机建模相结合的方法表明,表面聚集是一个动态过程,因此组装的聚集体可以从表面解离到本体溶液。因此,解离的低聚体可在本体溶液中扮演种子聚集的角色,或启动神经毒性效应,如tau蛋白磷酸化,启动其错误折叠和聚集。这两个过程都会导致神经退化。

结论与意义:我们假设表面聚集是在生理条件下产生神经毒性淀粉样蛋白聚集物的机制(图1)。膜特性的改变导致淀粉样蛋白与膜表面亲和力的增加,促进了稳定低聚体的组装。提出的模型与目前的模型有很大的不同,因为它指导了处理和预防方法的发展,控制细胞膜组成以防止表面聚集过程。


作者(年代):

尤里·l·Lyubchenko



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